Ретинобластома глаза у детей – причины, симптомы и лечение

Что такое синдром кошачьего глаза?

Синдром кошачьего глаза (сокр. СКГ или также синдром кошачьих зрачков, Синдром Шмида-Фраккаро) — это редкое хромосомное заболевание, которое возникает у человека при рождении. У людей с нормальным набором хромосом есть две 22-х хромосом, обе из которых имеют короткую руку (плечо), известную как 22p, и длинную руку, известную как 22q. Однако у людей с СКГ короткое плечо и небольшой участок длинного плеча хромосомы 22 (то есть 22pter-22q11) присутствуют 4 раза, а не два (частичная тетрасомия). У небольшого числа людей с синдром кошачьих зрачков участок 22q11 представлен в 3-х экземплярах (частичная трисомия).
Название «синдром кошачьего глаза» происходит от отличительной глазной аномалии, присутствующей у чуть более половины больных. Этот дефект, известный как колобома, обычно проявляется в виде расщелины или щели в радужной оболочке под зрачком, и поэтому зрачок напоминает внешний вид кошачьего глаза.

Однако, есть и другие признаки и симптомы, связанные с СКГ, затрагивающие многие органы и системы. Эти симптомы возникают в результате аномального развития на эмбриональной стадии. Связанные симптомы сильно различаются по наличию и тяжести от одного человека к другому, в том числе среди членов одной семьи. Синдром кошачьих зрачков лучше всего рассматривать как спектр расстройств. В то время как у некоторых больных признаков может быть мало или проявляться легко, у других могут быть множественные серьезные пороки развития.

Гиппус

«Гиппус, или зрачковый атетоз, характеризуется непроизвольными движениями зрачков глаз (сужением и расширением).

Вообще, зрачки глаз — это индикатор жизнедеятельности организма человека, по которому можно судить об эмоциональном фоне, о состоянии центральной нервной системы (ЦНС). В норме зрачки человека делают до 2 колебаний в секунду с амплитудой до 0,5 мм. Колебания двух зрачков происходят синхронно. При гиппусе происходит усиление спонтанных движений зрачков с амплитудой до 1-2 мм. Связаны такие нарушения с различными заболеваниями ЦНС, в том числе неврозами и эпилепсией», — говорит офтальмолог.

Признаки и симптомы

Классические симптомы, связанные с СКГ, — глазная колобома, анальная атрезия и незначительные преаурикулярные дефекты уха (см. ниже). Тем не менее, синдром чрезвычайно вариабельный, и было подсчитано, что только 41% пациентов с СКГ имеют эту классическую триаду симптомов. В целом аномалии, связанные с СКГ, имеют тенденцию затрагивать глаза, уши, анальную область, сердце, почки и проч. органы, а некоторые люди испытывают интеллектуальную (умственную) инвалидность.

Ниже обсуждаются наиболее распространенные признаки синдрома кошачьих зрачков. Некоторые больные могут не проявлять никаких симптомов или их может быть мало, что затруднит диагностирование расстройства.

—​ Колобома и другие нарушения зрения.

​Колобома характеризуется частичным отсутствием ткани глаза (см. фото), часто обоих глаз (двусторонние). Возникает из-за неспособности закрыться трещины в нижней части глаза во время раннего развития, что приводит к сохраняющейся расщелине или разрыву. Поражаются окрашенная часть глаза, контролирующая количество света, который входит в глаз (радужная оболочка), темно-коричневый, средний слой (сосудистая оболочка) и/или богатая нервами внутренняя мембрана (сетчатка) глаз.

Радужная колобома может придать радужке необычный вид «замочной скважины». Если задействована только радужная оболочка, зрение не изменяется. Однако более обширная колобома, вовлекающая другие слои глаза, может привести к дефектам зрения и/или слепоте. Хотя первоначально колобома считалась основной особенностью расстройства, эта аномалия присутствует лишь у половины пациентов с СКГ.

У некоторых пострадавших есть дополнительные нарушения зрения, включая:

• неодинаковое направление глазных зрачков (косоглазие);
• аномальная малость одного из глазных яблок (односторонняя микрофтальмия).

Реже могут присутствовать другие глазные дефекты, включая:

• отсутствие радужной оболочки (аниридия);
• помутнение куполообразной, обычно прозрачной области передней части глазного яблока (роговицы);
• отсутствие ткани на участках века (колобома века);
• потеря прозрачности хрусталика глаза (катаракта)
• синдром Дуэйна (врожденный редкий тип косоглазия).

Последнее является состоянием, характеризующимся ограничением или отсутствием определенных горизонтальных движений глаза и втягиванием или «отводом» глазного яблока в полость глаза (орбиту) при попытке заглянуть внутрь. В некоторых случаях, в зависимости от степени тяжести и/или сочетания имеющихся аномалий глаз, возможны различные степени нарушения зрения, включая слепоту.

— Анальные аномалии.

Примерно у четверти больных анальное отверстие может быть необычно маленьким или узким (анальный стеноз) или анальный канал может отсутствовать (анальная атрезия), иногда с проходом (фистула) из конечной части толстой кишки (прямой кишки) в неправильные места. У мужчин фистулы могут образовываться между прямой кишкой и мышечным органом, собирающем мочу (мочевым пузырем), трубкой, выводящей мочу из мочевого пузыря (уретры), или областью позади половых органов (промежности). У женщин фистулы могут присутствовать между прямой кишкой и мочевым пузырем или влагалищем. Анальная атрезия и фистулы корректируются хирургическим путем.

—​ Нарушения слуха.

Третьей классической особенностью СКГ являются преаурикулярные дефекты уха. Это наиболее распространенная особенность СКГ, наблюдаемая более чем у 80% людей. У больных могут наблюдаться небольшие наросты кожи и/или небольшие углубления (ямки) перед наружными ушами (см. фото). Кроме того, внешние части ушей (ушные раковины) могут быть низко посажены и/или неправильно сформированы, иногда со смешивающимися или отсутствующими наружными ушными каналами (микротия). В большинстве случаев отсутствие (атрезия) наружного слухового прохода имеет тенденцию поражать одно ухо и может вызвать легкое нарушение слуха из-за неадекватной передачи звука от внешнего к внутреннему уху (кондуктивная потеря слуха).

Что такое ретинобластома?

Ретинобластома – эмбриональная детская опухоль сетчатки глаза. Среди всех детских злокачественных новообразований, поражающих глазное яблоко, ретинобластома имеет наибольшее распространение.

На протяжении последнего десятилетия частота выявления данной патологии увеличивается. В настоящее время встречаемость ретинобластомы составляет 1 случай на 10-20 тысяч живых новорожденных.

Шестьдесят процентов выявленных опухолей являются ненаследственными (спорадическими); остальные 40% составляют наследственно-обусловленные формы.

Около 90% случаев ретинобластомы диагностируются до 3 лет. Пик заболевания – 2 года. Заболевание одинаково часто выявляется среди мальчиков и девочек.

Билатеральное (двухстороннее) поражение встречается у четверти больных наследственно-обусловленной формой. У 25% больных с наследственной формой заболевания встречается двухсторонняя (мед. – «билатеральная») локализация.

Причины синдрома кошачьего глаза

Синдром кошачьих зрачков представляет собой редкое заболевание, связанное с наличием дополнительного фрагмента хромосомы, при котором короткое плечо (p) и небольшая часть длинного плеча (q) хромосомы 22 обычно присутствуют в четырех копиях (частичная тетрасомия), а не в двух копиях в клетках организма.

Хромосомы находятся в ядре всех клеток организма. Они несут генетические характеристики каждого человека. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, плюс две Х-хромосомы у женщин и 23-я пара Х и Y-хромосом у мужчин. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное как «р», длинное плечо, обозначенное буквой «q», и узкий участок, в которой соединены эти два плеча (центромера). Хромосомы далее подразделяются на полосы, пронумерованные наружу от центромеры. Например, короткое плечо хромосомы 22 включает полосы от 22p11.1 до 22p13; конец короткого плеча известен как 22pter. Длинная рука (плечо) включает полосы от 22q11.1 до 22q13.

Таким образом, люди с нормальной хромосомной структурой имеют две 22-х хромосом, каждая из которых состоит из короткой руки (22p), длинной руки (22q) и центромеры. Тем не менее, почти все люди с синдромом кошачьего глаза имеют необычную дополнительную хромосому (бисателлитную маркерную хромосому). Эта маркерная хромосома происходит из двух сегментов хромосомы 22, каждый из которых состоит из короткого плеча, центромеры и части длинного плеча (22q11), оба слиты вместе, образуя одну дополнительную хромосому. Следовательно, эта хромосомная область (22pter-22q11) присутствует в клетках организма четыре раза: дважды как часть двух нормальных хромосом 22 и дважды вместе в маркерной хромосоме. Кроме того, у некоторых людей эта дополнительная хромосома может присутствовать только в определенном проценте клеток организма (мозаицизм).

В редких случаях часть хромосомного сегмента 22q11 может появляться три раза: один раз в нормальной хромосоме 22 и два раза в хромосоме 22 с внутренней дупликацией. Часть области 22q11 считается критической для выражения всех или большинства признаков, связанных с СКГ. Эта область упоминается как критическая область СКГ и содержит приблизительно 12 генов.

Точная причина синдрома кошачьего глаза не понята. В большинстве случаев хромосомная аномалия, по-видимому, возникает случайно из-за ошибки в делении репродуктивных клеток родителя (мейотическая ошибка); в таких случаях родитель имеет нормальные хромосомы. Образование маркерной хромосомы может быть результатом специфических последовательностей в области, которые предрасполагают к хромосомной перестройке. Это не связано с какими-либо конкретными действиями родителей во время беременности.

Небольшой процент родителей (особенно с более легкими симптомами) передаст хромосому СКГ потомству. В некоторых из этих случаев у родителя есть маркерная хромосома в некоторых клетках организма, в то время как другие клетки организма не затронуты (мозаицизм). Были случаи, когда мозаицизм для этой хромосомной аномалии мог передаваться через несколько поколений; однако, как отмечено выше, выражение связанных признаков может быть переменным. В результате могут быть идентифицированы люди с множественными или серьезными признаками, в то время как предыдущее поколение остается нераспознанным и не диагностированным. В любом случае, важно отметить, что люди с синдромом, у которых есть дети, подвергаются значительному риску передачи дополнительной маркерной хромосомы потомству.

Поликория

Зрачки человека могут быть разными по размеру, и это не милый сердцу недостаток, который можно расценивать как изюминку. Это настоящая патология. «Патология связана с дефектом глаз (неоднородной формой и размерами зрачков, наличием нескольких зрачков) и развивается вследствие генной мутации плода в период беременности.

В результате такой асимметрии у человека снижается острота зрения, появляются проблемы с распознаванием цветов, проявляется неспособность к чтению и работе с мелкими предметами.

Поликория может осложняться аблиопией или синдромом ленивого глаза (снижение зрения в результате отсутствия зрительной активности одного или двух зрачков), а также диплопией (раздвоение изображения)», — отмечает врач.

Затронутые группы населения

СКГ был признан больше века назад. Более 100 случаев были описаны в медицинской литературе, включая, по-видимому, спорадические и семейные случаи. Существует гораздо больше пострадавших, но они не описаны в медицинской литературе. Тем не менее, синдром очень редок, и в настоящее время нет точных оценок распространенности СКГ в популяции. По оценкам на 1981 год синдром кошачьего глаза встречался у 1 из 50 000 до 1 из 150 000 человек. Поражал как мужчин, так и женщин. Однако из-за того, что у некоторых людей мало связанных признаков, у них расстройство может оставаться нераспознанным. В настоящее время нет способа оценить, насколько недостаточно диагностирован этот синдром.

Симптомы ретинобластомы

Первые симптомы:

• сниженная острота зрения;
• лейкокория (вы можете увидеть на рис. 1 этот симптом, называемый также «кошачий глаз»), то есть свечение зрачка бело-желтым цветом, когда от поверхности опухоли отражается свет, это нередко заметно на фотографиях;
• косоглазие;
• ослабление прямой реакции зрачка на свет;
• расширение зрачка.

Рис. 1. Симптом «кошачьего глаза»

По мере того, как новообразование растет и распространяется, формируются: вторичная (на фоне основного заболевания) глаукома, буфтальм (у маленьких детей – увеличение глазного яблока), воспалительные изменения (иридоциклит, увеит). Когда возникает отек орбитальной клетчатки, есть вероятность выпячивания глаза (экзофтальма).

Лечение синдрома кошачьего глаза

Лечение синдрома кошачьего глаза может потребовать скоординированных усилий команды медицинских специалистов, таких как педиатры, хирурги, кардиологи, гастроэнтерологи, окулисты; медицинские работники, которые выявляют, оценивают и помогают справиться с проблемами слуха; врачи, которые диагностируют и лечат нарушения скелета, мышц, суставов и родственных тканей (ортопеды); и/или других специалистов здравоохранения.

Лечение болезни направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого человека. Для людей с врожденными пороками сердца может потребоваться лечение определенными медикаментами, хирургическое вмешательство и/или другие меры. Кроме того, хирургическая коррекция необходима при анальной атрезии. В некоторых случаях рекомендуемое лечение может также включать хирургическое восстановление, коррекцию или лечение определенных глазных дефектов, скелетных аномалий, генитальных дефектов, грыж, болезни Гиршпрунга, билиарной атрезии и/или других пороков развития, связанных с расстройством. Конкретные хирургические процедуры могут зависеть от размера, характера, тяжести и/или комбинации анатомических нарушений; связанных с ними симптомов; возраст пациента; и других факторов.

До и после операции определенных пороков сердца люди могут быть подвержены бактериальной инфекции слизистой оболочки сердца и клапанов (эндокардит). Поэтому может быть назначена профилактическая антибиотикотерапия до и после определенных хирургических процедур и посещений стоматолога. Кроме того, респираторные инфекции должны лечиться быстро и на ранней стадии.

Для людей с определенными нарушениями скелета лечение может включать физиотерапию и различные ортопедические методы, возможно, включая хирургические меры. Кроме того, людям с проблемами роста в сочетании с дефицитом гормона роста в организме может быть назначена терапия гормоном роста.

Раннее вмешательство важно для того, чтобы дети с СКГ раскрыли свой потенциал. Специальные услуги, которые могут быть полезными, включают специальное коррекционное образование, специальную социальную поддержку и/или другие медицинские, социальные и/или профессиональные услуги.

Генетическое консультирование также будет полезно для пострадавших людей и их семей. Хромосомные исследования могут быть рекомендованы родителям больных детей для определения того, несут ли они хромосому СКГ или проявляют мозаицизм, особенно если они обнаруживают какие-либо особенности, которые могут быть связаны с расстройством. Генетическое консультирование также будет полезно взрослым с СКГ, которые хотят завести детей.

Методы лечения

Сегодня самое пристальное внимание уделяется органосохраняющим методикам. Кроме местной и системной химиотерапии, лучевой терапии, если есть показания, применяются:

• фотокоагуляция (удаление новообразования путем воздействия на него мощным световым потоком);
• криодеструкция (разрушение опухоли холодом);
• лазерная деструкция (удаление опухоли лазером).

Принципы органосохраняющей терапии при лечении ретинобластомы

1. Больным из группы А проводят только местное лечение (лазерную коагуляцию, криодеструкцию, диатермокоагуляцию).
2. Больным из группы В показано 6 курсов двухкомпонентной ПХТ (полихимиотерапии), а также дополнительно – одна из методик местного лечения (лазерная деструкция, криодеструкция, брахитерапия).
3. Тем, кто относится к группам С и D, назначаются 6 курсов ПХТ, состоящей из трех компонентов. Лечение дополняют местной химиотерапией и, если существует необходимость, физическими способами деструкции опухоли.

Пациентам из группы Е показана энуклеация (то есть удаление глазного яблока, предполагающее также пересечение наружных глазных мышц и зрительного нерва). В течение 5-7 дней после хирургического вмешательства выполняют глазное протезирование. Подбор постоянного протеза осуществляется в течение 1,5 месяцев после операции.

Энуклеация глаза имеет четкие показания:

• пациент должен относиться к группе Е по амстердамской классификации АВС;
• двусторонняя форма заболевания, необратимая утрата функции одного глаза;
• отсутствие возможности после консервативного лечения оценить степень поражения глаза ввиду катаракты или кровоизлияния в стекловидное тело;
• если поражение обоих глаз зашло слишком далеко и нет шанса восстановить зрение, проводится двусторонняя энуклеация (удаляются оба глаза).

Хирургическое лечение сочетается с ПХТ, облучением, лазерной деструкцией и др.

ПХТ (консервативная терапия) после энуклеации

Показана в следующих случаях:

• прорастание опухоли в зрительный нерв и экстрабульбарное распространение;
• большие или множественные узлы новообразования, локализация опухоли в перипапиллярной зоне, интраокулярная диссеминация (распространение) процесса в радужку, стекловидное тело и др., вовлечение в злокачественный процесс хориоидеи и зрительного нерва.

Если имеет место ретроламинарное распространение образования, то ПХТ дополняется лучевым лечением. Если опухоль прорастает до линии резекции зрительного нерва и/или имеет место экстрасклеральное распространение, то таких пациентов относят к группе высокого риска. Им показана дистанционная лучевая терапия в сочетании с ПХТ, а затем – высокодозная ПХТ с последующей аутотрансплантацией (пересадкой собственных) периферических стволовых клеток крови.

Предлагаем ознакомиться с несколькими наиболее часто применяемыми схемами ПХТ, которые показаны при данном заболевании:

1. «Циклофосфан» в дозировке 400 мг/м2 в день. Если вес ребенка – менее 12 кг, то дозировка рассчитывается как 13 мг на кг веса в сутки. Дни 1-5, внутривенно, капельно.«Карбоплатин» в дозировке 500 мг/м2. Если вес ребенка – до 12 кг, то рассчитывается как 12 мг на кг веса в сутки. 5-й день, внутривенно, капельно.
   «Этопозид» в дозировке 100 мг/м2 в день. Если вес пациента – до 12 кг, то 3,3 мг на кг веса в сутки. Дни 1-5, внутривенно, капельно.
2. «Винкристин» в дозировке 1,5 мг/м2, день 1, внутривенно, струйно (укол).«Циклофосфамид» в дозировке 1,2 г/м2, день 1, внутривенно, капельно.
   «Доксорубицин» в дозировке 45 мг/м2, день 1, внутривенно, капельно.
3. «Винкристин» в дозировке 1,5 мг/м2, день 1, внутривенно, струйно.«Карбоплатин» в дозировке 500 мг/м2, день 1, внутривенно, капельно.
   «Этопозид» в дозировке 100 мг/м2, дни 1-3, внутривенно, капельно.
4. «Карбоплатин» в дозировке 560 мг/м2. При возрасте младше 3-х лет рассчитывается как 18,6 мг на кг веса. День 1, внутривенно, капельно.«Винкристин» в дозировке 1,5 мг/м2. При возрасте младше 3-х лет рассчитывается как 0,05 мг на кг веса. День 1, внутривенно, струйно.

Характеристики зрения у кошек

Характеристики зрения у животных незначительно отличаются в зависимости от породы. Однако в среднем они являются следующими:

• самая детальная фокусировка зрачков происходит у кота на расстоянии от 50 сантиметров до 60 метров;
• максимальная дальность зрения у кошек достигает 700-800 метров;
• вблизи питомец видит лишь расплывчатые силуэты, именно поэтому животное пятится от поднесенного к его носу предмета или пытается его тщательно обнюхать;
• благодаря близкому расположению левого и правого зрачков по отношению друг к другу животное видит свою цель обоими глазами, что позволяет ему в точности узнать размеры цели и ее очертания;
• поле зрения усатого друга на 20о шире человеческого, что помогает во время охоты на мышей, голубей и прочую дичь;
• коты способны воспринимать цвета, однако лучше всего они различают оттенки серого – целых 25 видов, что опять же обусловлено ночным образом жизни;
• цветное зрение устроено у них так, что питомцы могут различать лишь несколько оттенков синего, весь спектр зеленого и немного красный цвет;
• животные наделены третьим веком, которое предотвращает механические травмы, обеспечивает омовение слезами работающих глаз и позволяет коту не моргать в течение длительного времени;
• кошка не может вращать своими глубоко погруженными в череп глазами, поэтому при необходимости посмотреть на что-то, располагающееся сбоку, она поворачивает шею.

Итак, органы зрения кошки обладают сложным устройством, однако, несмотря на столь продуманную природой систему, дающую животному практически совершенное зрение, кошачьи глаза подвержены различным заболеваниям и механическим повреждениям. Как же распознать болезнь у любимца?

Локальная (местная) химиотерапия

Данная химиотерапия показана пациентам из групп С и D в сочетании с системной ПХТ. Методика заключается в том, что с помощью супертонкого катетера через внутреннюю сонную и бедренную артерию прямо в устье глазной артерии вводится цитостатический препарат под названием «Мелфалан». Перед этим проводится каротидная ангиография внутренней сонной артерии, чтобы визуализировать строение сосудов.

Химиотерапия «Мелфаланом» (селективная внутриартериальная) проводится через 3-4 недели после 1-го курса системной химиотерапии. Дозировка составляет 5-7,5 мг/м2:

• дозировка 5 мг/м2 показана, когда одновременно лечатся оба глаза;
• если поражен только один, то нужно вводить 7,5 мг/м2.

В стекловидное тело (мед. – «интравитреально») вводится 16 мкг «Мелфалана» (это 0,05 мл). Эта концентрация эффективна по отношению к опухолевым отсевам и безопасна.

Причины ретинобластомы

Среди причин развития ретинобластомы, принято выделять наследственные и внешние факторы. При этом, в соответствии с причиной, определяют 2 формы заболевания:

• Наследственная ретинобластома составляет примерно 60-70% случаев и носит генетический характер. У родителей, в детстве болевших ретинобластомой, дети тоже рождаются с этим недугом. Данная форма заболевания развивается достаточно быстро, как правило, поражая оба глаза, и со временем, проникая в ближайшие ткани. Наследственную ретинобластому, обычно сопровождает «букет» других пороков развития, таких как кортикальный детский гиперостоз, расщелина нёба, пороки сердца и предрасположенность к возникновению опухолей в остальных тканях и органах.
• Спорадическая ретнобластома возникает случайно, как результат неблагоприятного воздействия экологической среды и генномодифицированных продуктов. В случае этой формы заболевания, поражается обычно только один глаз. Проявляется спорадическая опухоль намного позже наследственной и лечится проще.

Симптомы заболевания

В своем развитии ретинобластома глаза проходит 4 стадии заболевания:

Стадия покоя. Симптоматика заболевания на данной стадии определяется лишь при тщательном офтальмологическом осмотре, когда можно выявить «кошачий глаз» или лейкокорию (белый зрачковый рефлекс, обусловленный просвечиванием опухоли через зрачок) и потерю бокового и центрального зрения, иногда сопровождающихся косоглазием.

Стадия глаукомы. Ретинобластома на этой стадии проявляется: слезотечением, светобоязнью, гиперемией глаза, уевитом, иридоциклитом. Кроме того, возникает местный болевой синдром, отток жидкости затрудняется, увеличивается уровень ВГД. Как правило, эта стадия характеризуется формированием вторичной глаукомы.

Стадия прорастания. Эта стадия сопровождается экзофтальмом, или выпячиванием (смещением глаза). При этом, наблюдается прорастание опухоли в придаточные пазухи, а также полости между оболочками головного мозга ребенка.

Стадия метастазирования. Проникновение метастазов в печень, кости и головной мозг, приводит к ухудшению общего состояния больного: появляется общая слабость, возникает интоксикация, головные боли.